FOXL2

- FOXL2 = Forkhead Box L2

- Factor de transcripción durante el desarrollo del ovario. Se mantiene su expresión en las células de la granulosa en el adulto (sirven de control positivo).

- Patrón de tinción: NUCLEAR.

- Utilidad: marca:

    * La mayoría de los tumores de cordones sexuales-estroma del ovario: >95% de los tumores de c.de la granulosa juvenil y del adulto, fibromas y tumores estromales esclerosantes; 50% de los tumores de c. de Sertoli-Leydig; 9% de tumores de c.esteroideas. OJO: La IHQ no sirve para diferenciar FOXL2 mutado (como en el tumor de c.de la granulosa del adulto) de no mutado (como en el fibroma celular).

    * Algunos tumores de células de la granulosa del testículo.

    * Algunos adenomas hipofisarios (87% de los de células gonadotropas, 73% de los "null cell").

Referencias:

-Rekhtman 2019

- Pathology Outlines - FOXL2

NR4A3

- NR4A3 = Nuclear Receptor subfamily 4 group A member 3

- Patrón de tinción: nuclear.

- Utilidad: marcador de carcinoma acinar de la glándula salival.

        * Incluyendo casos con transformación de alto grado y metastásicos

        * En la mayoría de los carcinomas de células acinares de glándula salival existe una translocación que lleva a una activación de NR4A3 con sobreexpresión de la proteína, que es detectable mediante IHQ (que resulta MÁS sensible que la FISH).

        * Sensibilidad del 92 - 97.9% ; especificidad del 97 - 100%.

                    > El otro marcador para el carcinoma de células acinares es DOG1, habitualmente positivo en este tumor, pero puede ser negativo en algún caso ocasional. Además se ha descrito positividad inespecífica en algunos casos de otros tipos de tumor de glándula salival. 

        * OJO: En los acinos normales NO hay expresión de NR4A3 (no existe la translocación) pero SÍ son positivos para DOG1.

Referencias

-Owosho et al. J Oral Maxillofac Res 2021.

Wong et al. Head and Neck Pathology 2021.

NOR-1

 Ver NR4A3.

Pit-1

- Patrón de tinción: NUCLEAR.

- Utilidad: subclasificación de los tumores neuroendocrinos ("adenomas") hipofisarios, para el diagnóstico de tumores de células acidófilas, que se pueden subclasificar con IHQ para GH, prolactina y TSH.

- Para la subclasificación de los tumores neuroendocrinos hipofisarios, recordar el esquema de los principales factores de transcripción de la adenohipófisis:

                    * SF1+ >>> células gonadotropas (FSH, LH +)

                    * Tpit+  >>> células corticotropas (son además ACTH+)

                    * Pit-1+  >>> células acidófilas: somatotropas (GH+), lactotropas (prolactina +) o tireotropas (TSH+).

Referencia:

McDonald 2021. Arch Pathol Lab Med 145: 592-598.

Tpit

 - Tpit = T-box transcription factor.

- Patrón de tinción: NUCLEAR.

- Utilidad: subclasificación de los tumores neuroendocrinos ("adenomas") hipofisarios, para el diagnóstico de tumores de células corticotropas.

- Para la subclasificación de los tumores neuroendocrinos hipofisarios, recordar el esquema de los principales factores de transcripción de la adenohipófisis:

                    * SF1+ >>> células gonadotropas (FSH, LH +)

                    * Tpit+  >>> células corticotropas (son además ACTH+)

                    * Pit-1+  >>> células acidófilas: somatotropas (GH+), lactotropas (prolactina +) o tireotropas (TSH+).

Referencia:

McDonald 2021. Arch Pathol Lab Med 145: 592-598.

TBX19

 Ver Tpit.

Glutamina sintetasa

 - Es un enzima que cataliza la síntesis de glutamina.

- Patrón de expresión IHQ: citoplasmática.

- Hígado normal: expresión sólo en 2-3 hileras de hepatocitos alrededor de las venas centrales. (Este patrón se pierde en el hígado cirrótico).

- Utilidades:

    * Se sobreexpesa en el hepatocarcinoma (la expresión difusa, y sobre todo en combinación con la positividad de otros marcadores, como HSP70 y glipicano 3 ayuda al diagnóstico de malignidad en lesiones hepatocitarias diferenciándolas de nódulos displásicos).

    * El patrón de tinción sirve para el diagnóstico diferencial entre hiperplasia nodular focal (patrón cartográfico) y adenoma hepático (varios patrones según el tipo de adenoma, siendo intenso y difuso en el mutado para catenina beta).

    * OJO: No sirve para diferenciar estirpe tumoral, es decir hepatocarcinoma de tumor no hepatocelular (hay positividad en el 71% de las metástasis hepáticas).

    * Positivo en astrocitos, diferenciándolos de oligodendroglía.

Referencias:

- Rekhtmann 2019

- Data sheet Biocare Medical.

- Takahashi: Int J Mol Sci 2021

HNF-1beta

 - HNF-1beta: Hepatocyte nuclear factor.
- Patrón de tinción: nuclear.
- Utilidad:

      * Es positivo en el adenocarcinoma de células claras (ginecológico o de vejiga). Suele ser positivo en el carcinoma de células claras tanto ovárico como endometrial, mientras que los carcinomas endometrioides de alto grado (G.3) y los serosos suelen ser negativos.

* CUIDADO: los carcinoma UROTELIALES con células claras pueden ser positivos (y, precisamente, en las células claras!).

      * Marcador de tumor del saco vitelino, siendo negativo en otros tumores de células germinales del testículo.

      * Los carcinomas cromófobos suelen presentar pérdida de expresión mientras que los oncocitomas renales son positivos.

      * Es un factor pronóstico en el hepatocarcinoma.

      * OJO: no es el utilizado en la subclasificación de los adenomas hepáticos (en este caso sería el HNF-1 alfa).

Referencias:

- Rekhtmann 2019.Quick reference handbook...

- Gallo A, Fankhauser C, Hermanns T, Beyer J, Christiansen A, Moch H, Bode PK. HNF1β is a sensitive and specific novel marker for yolk sac tumor: a tissue microarray analysis of 601 testicular germ cell tumors. Mod Pathol. 2020 Nov;33(11):2354-2360. doi: 10.1038/s41379-020-0597-x. Epub 2020 Jun 19. PMID: 32561848.

- An J, Park CK, Kim M, Joo JW, Cho NH. HNF-1β as an immunohistochemical marker for distinguishing chromophobe renal cell carcinoma and hybrid oncocytic tumors from renal oncocytoma. Virchows Arch. 2021 Mar;478(3):459-470. doi: 10.1007/s00428-020-02912-7. Epub 2020 Aug 20. PMID: 32816058.

- Hepatocyte nuclear factor 1β is a novel prognostic marker independent of the Milan criteria in transplantable hepatocellular carcinoma: a retrospective analysis based on tissue microarrays.  

Shim JH, Lee HC, Han S, Kang HJ, Yu E, Lee SG.

 Liver Transpl. 2013 Mar;19(3):336-45. doi: 10.1002/lt.23584.

- Hepatocellular adenomas: magnetic resonance imaging features as a function of molecular pathological classification. Laumonier H, Bioulac-Sage P, Laurent C, Zucman-Rossi J, Balabaud C, Trillaud H.

 Hepatology. 2008 Sep;48(3):808-18. doi: 10.1002/hep.22417.

- Hanley KZ, Cohen C, Osunkoya AO. Hepatocyte Nuclear Factor-1β Expression in Clear Cell Renal Cell Carcinoma and Urothelial Carcinoma With Clear Cell Features: A Potential Diagnostic Pitfall. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2017 Feb;25(2):134-138. doi: 10.1097/PAI.0000000000000279. PMID: 26574638.

PLAG1.

- PLAG1 = Pleomorphic Adenoma Gene 1 

- Patrón de tinción: NUCLEAR.

- Utilidad: Marcador sensible, aunque no específico, de ADENOMA PLEOMORFO y CARCINOMA EX-ADENOMA PLEOMORFO. Es decir, la negatividad para este marcador iría en contra de dichos diagnósticos.

Referencias:

Higgins 2022. Sem Diagn Pathol

Rekhtmann 2019