SATB2

• Expresión: nuclear.
• Tinción en tejidos normales: La máxima expresión se encuentra en las células glandulares de apéndice, colon y recto. También tiñen algunas neuronas de la corteza frontal e hipocampo, y los osteoblastos. Hay una expresión más moderada en algunas células de testículo y epidídimo.
• Utilidad principal: marcador sensible de origen colorrectal en adenocarcinomas.

SATB2 en un caso nuestro de adenocarcinoma de colon

- Sensibilidad y especificidad: Es un marcador más sensible que específico:

El principal estudio es el de Magnusson, que refiere expresión de SATB2 en 97.4% de las muestras de mucosa colónica normal, 98.9% de adenomas de colon y 85.8 a 81.3% de carcinomas colorrectales dependiendo del estadio y grado del tumor.

Si se combina la expresión de SATB2 con la de CK20, es capaz de identificar más del 95% de todos los carcinomas colorrectales, incluyendo la mayoría de los pobremente diferenciados y los carcinomas medulares.

Otra serie importante es la de Dragomir et al. Analizaron 840 casos y encontraron una elevada sensibilidad (93%) y especificidad (77%) para SATB2 como marcador de origen colorrectal, y si se combinaba con CK7 y CK20, la especificidad se incrementaba hasta el 100%.

Sobre la especifidad, en las dos series mencionadas se ha descrito positividad para SATB2 en algunos casos de otras neoplasias:

Mama (4%), ovario (3%), adenocarcinoma pulmonar (3 o 5.7%), carcinoma epidermoide de pulmón (10.7%), carcinoma renal de células claras de alto grado (7.9%), carcinoma papillar de células renales (18.8%), adenocarcinoma endocervical (9%), adenocarcinoma endometrial (3.8%), carcinoma urotelial de vejiga (20.9%), colangiocarcinomas (6.7%), adenocarcinoma de esófago (6.7%), adenocarcinoma de páncreas (4,2%), carcinomas nasosinusales (55,6%) e incluso angiosarcomas (8.6%). No hubo positividad en ninguno de los casos estudiados de adenocarcinoma de estómago y de próstata.

Una de las aplicaciones que se ha sugerido para este anticuerpo es diferenciar primario vs metástasis ante una neoplasia mucinosa de tipo intestinal en el ovario (además de otros datos que se vienen utilizando tradicionalmente para este diagnóstico diferencial).

Sólo a título de curiosidad (porque son pocos casos), en las pruebas que hemos hecho en bloques multitejido que incluían 51 casos de nuestro hospital, fueron positivos para SATB2 los 6 adenocarcinomas de colon estudiados (uno de ellos, con intensidad moderada). Vimos que la tinción puede variar de intensidad en diferentes áreas del tumor y que, a veces, hay tinciones citoplasmáticas (que no hay que valorar). Otros tumores que resultaron positivos para SATB2 fueron: un adenocarcinoma de vesícula biliar, un carcinoide ovárico, y, débilmente, un oat cell de pulmón. Los otros 42 tumores fueron negativos.

- Otras aplicaciones:

- SATB2 podría ser de cierta ayuda para establecer el origen de tumores neuroendocrinos (NET):

Es positivo en un 90% de los NET de colon izquierdo y recto, mientras que menos frecuente en otros orígenes, ya sea en el tracto gastrointestinal (9% de los gástricos, 8% de los duodenales y los de íleon, 25% de los de apéndice, 20% de los de ciego y colon ascendente), páncreas (15%) o pulmón (23%). La especificidad de origen no es, pues, del 100% y hay que usarlo en combinación con otros marcadores (como TTF1, CDX2 y PAX8).

-SATB2 es además un marcador de diferenciación osteoblástica, en tumores mesenquimales y óseos, tanto benignos como malignos.

• Hay que tener cuidado con la positividad en los osteoblastos normales para no cometer errores de interpretación en el estudio histológico de carcinomas metastásicos en el hueso.

Bibliografía

Magnusson. AJSP 2011.

Conner. Histopathol 2013.

Dragomir. Am J Clin Pathol 2014.

Lin. Arch Pathol Lab Med 2014.

Pérez Montiel. Ann Diag Pathol 2015.

Li. Int J Clin Exp Pathol 2015.

Brocato. Carcinogenesis 2015.

ARG-1

ARGINASA-1

*Aplicación:
La Arginasa-1 (Arg-1) es un nuevo marcador de IHQ, aparentemente prometedor, que sirve para demostrar el origen hepatocelular de un carcinoma: algunos lo consideran de elección para este fin, por su gran sensibilidad (en una revisión de 6 estudios que agrupan 511 hepatocarcinomas, el 91% expresaban Arg-1); y muy alta especificidad (Chan 2013, Ordóñez 2014).

La arginasa es una enzima que existe en dos isoformas: una hepática (la Arg-1) y otra extrahepática (la Arg-2). La Arg-1 tiene un papel clave en el ciclo de la urea del hígado y se expresa en los hepatocitos normales y sus tumores. (Por cierto, el antígeno hepatocitario que se tiñe con el anticuerpo Hep Par 1, que usamos con más frecuencia, es también un enzima implicado en la producción de urea).
La tinción IHQ para Arg-1 es difusa citoplasmática y, a veces, también nuclear, en todos los hepatocitos del lobulillo, y no se observa en las otras células del hígado (Yan 2010). Sólo la tinción citoplasmática se considera positividad (se desconoce el significado de la nuclear, aunque puede ocurrir, como en los casos que hemos probado nosotros) (Yan 2010, Timek 2012).

Una cosa a recordar es que Arg-1 es sólo un marcador de origen pero no sirve para diferenciar benignidad de malignidad (para esto, en el hígado, el glipicano-3, que, por cierto, no es específico de origen y se ve en una variedad de neoplasias).

* Sensibilidad:
La ventaja de Arg-1 sobre el más conocido antígeno hepatocitario o Hep Par1, es que resulta más sensible (en una revisión de 6 estudios, incluyendo un total de 471 hepatocarcinomas (HCC): 91% frente al 75%). La mayor ventaja en la sensibilidad se observó en los hepatocarcinomas moderada y pobremente diferenciados que son positivos respectivamente: 96% para Arg-1 y 83% para Hep-Par1 los primeros; y 86% para Arg-1 vs. 46% para Hep-Par1 los poco diferenciados (Yan 2010). En este estudio no hubo ningún caso que fuera positivo para Hep-Par 1 y negativo para Arg-1, por lo que sugieren que este marcador podría sustituír al anterior. Los resultados son distintos, sin embargo, en el estudio de Timek, sobre bloques citológicos de PAAF de 29 HCC: encuentra algo más de sensibilidad para HepPar-1 (83% vs. 79% para Arg-1), quizás debido al tamaño de la muestra, siendo la positividad en proporciones similares para ambos (91%) en los bien diferenciados, mientras que de 7 HCC poco diferenciados 3 eran positivos para Arg-1 y 4 para HepPar-1. Encuentran además 3 casos que fueron positivos para HepPar-1 pero fueron negativos para Arg-1, por lo que son partidarios de usar los dos conjuntamente (y junto con glipicano), al igual que otros autores (Chen 2014).

*Especificidad:
Arg-1 se considera más específico que HepPar1: de 738 tumores malignos no HCC, sólo se tiñeron con Arg-1 un adenocarcinoma prostático de 15 analizados, y un colangiocarcinoma de forma débil y focal, de los 6 analizados; mientras que 22 tumores no HCC fueron Hep Par 1 positivos (entre ellos destacan 9 adenocarcinomas gástricos de 19 estudiados) (Yan 2010, Ordoñez 2014).
Se ha comunicado algún caso positivo para Arg-1 de adenocarcinoma de páncreas (3 de 15 casos: 20%), aunque esto no se observó en ninguno de los 50 casos de otro estudio; y también casos aislados de carcinoma de mama, colon y endometrio , generalmente con una tinción débil y focal (Ordoñez 2014).
En otro trabajo en que se analizaron más de 1200 tumores no HCC (incluyendo 136 adenocarcinomas prostáticos) ninguno expresó Arg-1 mientras que 2.7% fueron positivos para Hep Par 1 (Timek 2012).
La especificidad de Arg-1 es, pues, muy elevada (casi el 100%), mientras que Hep Par 1 se ha descrito con cierta frecuencia en tumores no HCC, el más frecuente el adenocarcinoma gástrico (12 a 47 % según los trabajos), algunos casos de adenocarcinoma de pulmón (6 a 24 %), carcinomas esofágicos (27%), adenomas y adenocarcinomas de colon (4-12%), páncreas (2-10%), vesícula biliar (25%), colangiocarcinomas (7 a 30%), carcinomas de corteza adrenal (20%) y algún carcinoma renal cromófobo (Kakar 2007, Yan 2010, Ordóñez 2014).
Se ha señalado, como característica especialmente valiosa, que no hay casos comunicados en la literatura de carcinomas hepatoides positivos para Arg-1 (Chen 2014).

* Otros tumores hepáticos:
En la variante de hepatocarcinoma escirro la diferencia de sensibilidad con Hep Par 1 es aún más evidente, puesto que los HCC escirros suelen ser negativos para Hep Par 1 (y pueden expresar CK7, lo que dificulta aún más el diagnóstico). En 13 casos analizados: 85% de los casos son positivos para Arg-1, mientras que el 26% lo son para Hep Par 1, así que los marcadores más útiles para este tumor parecen ser Arg-1 junto con glipicano 3 (Krings 2013).

Los hepatoblastomas son también positivos para Arg-1, sobre todo en el componente fetal (Chen 2014).

*Técnica:
Los anticuerpos anti Arg-1 más referenciados en la literatura son policlonales (HPA003595 de conejo de Sigma y H-52 de Santa Cruz) y el monoclonal EPR6672(B). Nosotros estamos utilizando el anticuerpo monoclonal SP156.