Glutamina sintetasa

 - Es un enzima que cataliza la síntesis de glutamina.

- Patrón de expresión IHQ: citoplasmática.

- Hígado normal: expresión sólo en 2-3 hileras de hepatocitos alrededor de las venas centrales. (Este patrón se pierde en el hígado cirrótico).

- Utilidades:

    * Se sobreexpesa en el hepatocarcinoma (la expresión difusa, y sobre todo en combinación con la positividad de otros marcadores, como HSP70 y glipicano 3 ayuda al diagnóstico de malignidad en lesiones hepatocitarias diferenciándolas de nódulos displásicos).

    * El patrón de tinción sirve para el diagnóstico diferencial entre hiperplasia nodular focal (patrón cartográfico) y adenoma hepático (varios patrones según el tipo de adenoma, siendo intenso y difuso en el mutado para catenina beta).

    * OJO: No sirve para diferenciar estirpe tumoral, es decir hepatocarcinoma de tumor no hepatocelular (hay positividad en el 71% de las metástasis hepáticas).

    * Positivo en astrocitos, diferenciándolos de oligodendroglía.

Referencias:

- Rekhtmann 2019

- Data sheet Biocare Medical.

- Takahashi: Int J Mol Sci 2021

HNF-1beta

 - HNF-1beta: Hepatocyte nuclear factor.
- Patrón de tinción: nuclear.
- Utilidad:

      * Es positivo en el adenocarcinoma de células claras (ginecológico o de vejiga). Suele ser positivo en el carcinoma de células claras tanto ovárico como endometrial, mientras que los carcinomas endometrioides de alto grado (G.3) y los serosos suelen ser negativos.

* CUIDADO: los carcinoma UROTELIALES con células claras pueden ser positivos (y, precisamente, en las células claras!).

      * Marcador de tumor del saco vitelino, siendo negativo en otros tumores de células germinales del testículo.

      * Los carcinomas cromófobos suelen presentar pérdida de expresión mientras que los oncocitomas renales son positivos.

      * Es un factor pronóstico en el hepatocarcinoma.

      * OJO: no es el utilizado en la subclasificación de los adenomas hepáticos (en este caso sería el HNF-1 alfa).

Referencias:

- Rekhtmann 2019.Quick reference handbook...

- Gallo A, Fankhauser C, Hermanns T, Beyer J, Christiansen A, Moch H, Bode PK. HNF1β is a sensitive and specific novel marker for yolk sac tumor: a tissue microarray analysis of 601 testicular germ cell tumors. Mod Pathol. 2020 Nov;33(11):2354-2360. doi: 10.1038/s41379-020-0597-x. Epub 2020 Jun 19. PMID: 32561848.

- An J, Park CK, Kim M, Joo JW, Cho NH. HNF-1β as an immunohistochemical marker for distinguishing chromophobe renal cell carcinoma and hybrid oncocytic tumors from renal oncocytoma. Virchows Arch. 2021 Mar;478(3):459-470. doi: 10.1007/s00428-020-02912-7. Epub 2020 Aug 20. PMID: 32816058.

- Hepatocyte nuclear factor 1β is a novel prognostic marker independent of the Milan criteria in transplantable hepatocellular carcinoma: a retrospective analysis based on tissue microarrays.  

Shim JH, Lee HC, Han S, Kang HJ, Yu E, Lee SG.

 Liver Transpl. 2013 Mar;19(3):336-45. doi: 10.1002/lt.23584.

- Hepatocellular adenomas: magnetic resonance imaging features as a function of molecular pathological classification. Laumonier H, Bioulac-Sage P, Laurent C, Zucman-Rossi J, Balabaud C, Trillaud H.

 Hepatology. 2008 Sep;48(3):808-18. doi: 10.1002/hep.22417.

- Hanley KZ, Cohen C, Osunkoya AO. Hepatocyte Nuclear Factor-1β Expression in Clear Cell Renal Cell Carcinoma and Urothelial Carcinoma With Clear Cell Features: A Potential Diagnostic Pitfall. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2017 Feb;25(2):134-138. doi: 10.1097/PAI.0000000000000279. PMID: 26574638.

PLAG1.

- PLAG1 = Pleomorphic Adenoma Gene 1 

- Patrón de tinción: NUCLEAR.

- Utilidad: Marcador sensible, aunque no específico, de ADENOMA PLEOMORFO y CARCINOMA EX-ADENOMA PLEOMORFO. Es decir, la negatividad para este marcador iría en contra de dichos diagnósticos.

Referencias:

Higgins 2022. Sem Diagn Pathol

Rekhtmann 2019

DOG1

- DOG1 = Discovered On GIST1

- Patrón de tinción: predominantemente membranoso, también citoplasma.

- Tinción en tejido normal:

         * La más intensa se observa en: las células intersticiales de Cajal, memb apical epitelio vesícula seminal, células serosas glánd salivares. 

         *Tinción débil o moderada: células mucinosas gl.salival, céls epiteliales de estómago, vesícula, células caliciformes intestinales, trompa, c. mioepiteliales mama

         *Con el anticuerpo monoclonal SP31 hay reactividad cruzada y tinción intensa en los espermatocitos (puede ser de utilidad en biopsias de testículo por infertilidad).

- Utilidad principal: diagnóstico de GIST. Es el marcador más específico de GIST y se expresa en el 65-100 % de los casos. Tiene además mayor sensibilidad que c-kit: tiñe 1/3 de los GISts c-kit negativos. También se utiliza para el diagnóstico del carcinoma de células acinares de gl. salival (no totalmente específico).

- Otros tumores con positividad frecuente (>30% de los casos) para DOG1:  adenomas de células basales de gl.salival,  adenocarcinoma ductal páncreas, carcinoma escamoso esófago, adenocarcinoma esófago, ampulomas, carcinomas escamosos de cavidad oral y de vulva, adenomas y adenocarcinomas colorrectales, carcinomas endometrioides de endomterio.

- Por tanto el valor de DOG1 como marcador diagnóstico de GIST es mayor en tumores fusocelulares que en los epitelioides (como hemos visto hay muchos carcinomas positivos para DOG1), aunque hay que recordar que los leiomiosarcomas también pueden presentar con cierta frecuencia positividad (27%).

- El valor pronóstico de la sobreexpresión de DOG1 es controvertido.

Referencias:

Miettinen 2009. AJSP

Jansen 2021. Pathol Res Pract.

Salama 2019. Ann Diag Pathol

Rekhtman 2020. Quick Refererence Handbook

ARID1A

- Tinción normal: Positividad nuclear.

- Tinción patológica: núcleos negativos: la ausencia de expresión sugiere mutación del gen.

- En numerosas neoplasias puede haber pérdida de ARID1A (mutación de ARID1A). Las diferencias en la frecuencia de estas mutaciones puede ayudar al diagnóstico (por ejemplo, carcinoma seroso de endometrio vs carcinoma endometrioide de alto grado; carcinoma de células claras de ovario vs carcinoma no células claras; etc).

BRAF

- Nos referimos al anticuerpo VE1 para la mutación V600E en BRAF:

- El gen BRAF se localiza en el brazo largo del cromosoma 7. Las mutaciones en BRAF se observan en diferentes neoplasias, y de ellas, la más frecuente es la V600E. La mutación V600E consiste en la sustitución de valina por ácido glutámico en el resíduo 600. 

- La mutación V600E se observa en un 55% de melanomas (diana terapéutica), 40-50% de carcinomas papilares de tiroides (diana terapéutica y utilidad para diagnóstico diferencial benignidad-malignidad), 30% de cáncer de ovario, 5% de carcinomas colorrectales sin inestabilidad de microsatélites, algunos carcinomas colorrectales con pérdida de expresión IHQ de MLH1 (en los que sugiere que esta última ocurre por metilación de su promotor y no por mutación en línea germinal de MLH1:es decir, la mutación en BRAF excluiría un síndrome de Lynch), 3% de carcinoma pulmonar no microcítico (diana terapéutica), leucemia de células peludas.

- La proteína resultante de la mutación V600E es detectable mediante IHQ con el anticuerpo monoclonal VE1. Por ello la positividad IHQ puede servir como screening para indicar estudio molecular (que se requiere, para confirmar la mutación).

- Por tanto: en una célula normal la tinción debe ser negativa; en una célula con mutación V600E será positiva.

- Patrón de tinción: citoplasmática.

Referencias:

Rekhtman 2019.

Dvorak 2019. Pathol Oncol Res

Seto 2019. Pathol Internat

Rashid 2020. J Clin Lab Anal

Fumarato hidratasa

- La fumarato hidratasa o fumarasa es un enzima del ciclo de Krebs.

- Patrón de tinción IHQ: citoplasmático.

- Patrón normal: positividad  La expresión se pierde en neoplasias “deficientes” en fumarato hidratasa:

- Carcinoma de células renales deficiente en FH: muy raro esporádico; generalmente en el contexto de un síndrome HLRCC (carcinoma de células renales y leiomiomatosis hereditarios), autosómico dominante, por mutación en la línea germinal.Histología peculiar.

- Leiomiomas uterinos deficientes en FH: igualmente, por mutación somática o germinal (síndrome HLRCC). Histología peculiar.

- Leiomiomas cutáneos (si son múltiples y ampliamente distribuidos suelen ser la principal manifestación del síndrome HLRCC). Histología convencional.

- Además de la pérdida de FH, todos estos tumores son positivos para el marcador 2-SC, útil para el diagnóstico.

- Si se diagnostica alguna de estas lesiones recomendad estudio en línea germinal para descartar mutación de FH / síndrome HLRCC.

-Se han  descrito algunos casos de otros tumores con ocasional disminución de FH como algunos paragangliomas, t, de c, de Leydig,etc