BAP 1

- BAP-1 = “BRCA-1 associated protein-1”

-  Gen supresor tumoral que codifica una proteina de localización NUCLEAR.

- Patrón de tinción IHQ: nuclear; positivo en células normales.

- Puede haber inactivación del gen en línea germinal (síndromes muy raros) y se ha observado inactivación somática en varias neoplasias: mesoteliomas pleurales y peritoneales (60% de los epitelioides y 15% de los sarcomatoides); melanoma uveal (30-50%); colangiocarcinoma intrahepático (25%); y carcinoma renal de células claras (15%).

- Inactivado, es decir NEGATIVO en IHQ en:

    * Mesotelioma (vs. hiperplasia mesotelial reactiva y vs. adenocarcinoma pulmonar).

           ## La sensibilidad en mesoteliomas, alrededor del 60-70% (es decir, hay mesoteliomas que expresan BAP-1.

    *Factor pronóstico en melanomas uveales (inactivado en el 85% de los que finalmente metastatizarán y en el 50% de los no metastatizantes).

    *Algunos tumores de Spitz "atípicos" (los que tienen mutación en línea germinal, llamados "tumor melanocítico intradérmico atípico mutado para BAP1" o, más informalmente, "BAPomas".

    *Ante un adenocarcinoma CK7+ en el hígado, la pérdida de BAP1 apoya un diagnóstico de colangiocarcinoma intrahepático.

    *Los carcinomas renales de células claras con mutación/pérdida de BAP1 tienen comportamiento más agresivo. Se han propuesto algunos datos histológicos para reconocerlos: presencia de un componente tumoral con citoplasmas voluminosos parcialmente granulares, grandes glóbulos eosinófilos hialinos intracitoplasmáticos, alto grado nuclear,  arquitectura frecuentemente papilar/tubulopapilar; expresión intensa de racemasa. OJO: suelen coexistir áreas de carcinoma de células claras convencional (BAP1+) con el componente de carcinoma renal mutado y es en este último donde se debe hacer el estudio IHQ para encontrar la inactivación de BAP1.

 * Aunque los síndromes por mutación de BAP1 son muy raros, la identificación de algún tumor con inactivación de BAP1 en un paciente concreto puede plantear la necesidad de descartar mutación en línea germinal, que aunque sea improbable si existiese, su detección supondría un gran beneficio para él y sobre todo su familia.

 

 

Referencias:

Bellizzi 2020, Adv Anat Pathol 

Gallan 2020, Am J Clin Pathol

Claudina-18

-Miembro de la familia de las claudinas. La claudina-18 es un componente de la zonula occludens (unión intercelular entre células epiteliales y endoteliales). Existen dos isoformas: la 18.1 (propia del pulmón: epitelio alveolar) y la 18.2 (en el estómago).

- Inmunohistoquímica: el anticuerpo del que disponemos es un policlonal de conejo anti claudina-18.

- Patrón de tinción: De membrana.

- Tinción normal: células epiteliales gástricas, neumocitos tipo I.

- Utilidad: para determinar el origen de adenocarcinomas: se expresa en el 70-80% de los de origen gástrico (tanto de tipo intestinal como difuso) y pancréatico. También se tiñen el 40% de colangiocarcinomas y adenocarcinomas de vesícula biliar.

- OJO: NO es completamente específico.  También marcan, pero con menos frecuencia: adenocarcinoma mucinoso de pulmón (73% estudiado sobre el primario) y no mucinoso de pulmón (8.6% en el primario), carcinoma mucinoso ovárico (52%), y adenocarcinoma colorrectal (14% determinado sobre el primario y 8% sobre los metastásicos).

- EN RESUMEN: Marcador con sensibilidad aceptable (NO 100%), que sugiere origen en ESTÓMAGO y PANCREATOBILIAR, con mayor especificidad si es adenocarcinoma NO mucinoso, y sin poder excluír con absoluta seguridad otros posibles orígenes (colorrectal,...).

- Información más detallada en:

Referencias:

Hou 2019.

Li. AJSP 2020.

SMARCA4

- Anticuerpo aún no disponible en nuestro laboratorio.

- Es una de las proteínas remodeladoras de cromatina, por lo que se expresa normalmente en todas las células.

- Forma parte de un complejo que regula la actividad de transcripción celular. Otros miembros de este complejo son: SMARCB1, SMARCF1, SMARCC1 y SMARCC2.

- Patrón de tinción: normal: nuclear; en ciertos tumores: negatividad.

- Algunos tumores rabdoides y sarcomas epitelioides que no muestran la pérdida de SMARCB1 (INI1) sí tienen pérdida de SMARCA4.

- También se observa su pérdida de expresión en otros tumores raros, agresivos, frecuentemente de morfología rabdoide, como carcinoma de células pequeñas del ovario de tipo hipercalcémico, carcinomas indiferenciados de diverso origen, y sarcomas torácicos deficientes en SMARCA4.
* Sarcomas torácicos deficientes en SMARCA4: Masa mediastínica o pulmonar. Varones adultos, fumadores. Células epitelioides y rabdoides. IHQ: queratinas, EMA y SOX2 +; CD34+ en 60%; SALL4 + en 30%; SMARCB1 + (no pérdida de expresión); SMARCA4 -. 
(* Ojo: SMARCA4 puede ser negativo en un 10% de los carcinomas pobremente diferenciados de pulmón).



Referencias:
Thway y Folpe, en Virchows Archiv 2019

SMARCB1 (INI1 o SNF5)

- Para pedirlo en EOS: lo encontraréis como INI1.

- Es una de las proteínas remodeladoras de la cromatina, por lo que se expresa normalmente en todas las células.

- Forma parte de un complejo que regula la actividad de transcripción celular. Otros miembros de este complejo son: SMARCA4, SMARCF1, SMARCC1 y SMARCC2.

- Aparecen inactivados en muchos tumores (es decir, son negativos), generalmente sarcomas (raro en carcinomas) y habitualmente de aspecto epitelioide o rabdoide.

- Mediante IHQ se puede observar la pérdida de expresión de SMARCB1 (INI1) en:

            * Tumores rabdoides renales y extrarrenales (98%).

            * Sarcoma epitelioide (>90%)

            * Tumores malignos de la vaina nerviosa epitelioides (67%)

            * Algunos schwannomas (asociados con schwannomatosis)

            * Schwannomas epitelioides (42%)

            * Cordomas poco diferenciados

                       - Expresan braquiuro y queratinas.

            * Condrosarcomas mixoides extraesqueléticos (17%)

            * Carcinoma medular renal (prácticamente 100%)

            * Tumores mioepiteliales (10-40%), sobre todo en niños

- Utilidades:

            - Diagnóstico diferencial sarcoma epitelioide (INI1-) vs carcinoma pobremente diferenciado (INI1+)

            - Diagnóstico diferencial tumores malignos de la vaina nerviosa epitelioides (INI1-) vs melanomas (+).

- Algunos tumores rabdoides y sarcomas epitelioides que NO muestran la pérdida de SMARCB1 (INI1) SÍ tienen pérdida de SMARCA4.

- Tabla resumen de los tumores deficientes en SMARCB1:

Referencias:

Schaefer y Hornick, en Adv Anat Pathol 2018

Thway y Folpe, en Virchows Archiv 2019

Rb

- Rb: proteina del retinoblastoma.

- Patrón de tinción: nuclear.

- Tinción NORMAL: positiva (controles: fibroblastos, endotelio, linfocitos).

- PÉRDIDA DE EXPRESIÓN:
         * Puede ocurrir en carcinomas papilares y foliculares de tiroides (mientras que los adenomas foliculares suelen ser positivos).
         * En lipomas de células fusiformes / lipomas pleomórficos.
         * En angiofibroma celular y miofibroblastoma (de tipo mamario).
         * Se ha propuesto que es útil para diferenciar carcinomas cromófobos de oncocitomas renales.En nuestra experiencia funciona bien en los casos más típicos (+ en oncocitoma, negativo en el cromófobo), no siendo tan concluyente en los tumores de histología dudosa).

Referencias: 
https://www.pathologyoutlines.com/topic/stainsrb.html
Schaefer y Hornick en Adv Anat Pathol 2018

TLE 1

- Utilidad: Marcador sensible y específico de sarcoma sinovial.
        * Monofásico, bifásico y pobremente diferenciado.

- Patrón de tinción: nuclear.

- Controles: Queratinocitos basales, adipocitos, células perineurales, endotelio, células mesoteliales.

- No es completamente específico y puede ser positivo en otros tumores como:
        * Tumores de la vaina de nervio periférico, tumor fibroso solitario, rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, Ewing/PNET, condrosarcoma de células claras, sarcoma de células claras, y otros.

Sarcoma sinovial metastásico en pulmón:

Referencias:
https://www.pathologyoutlines.com/topic/stainstle1.html

FLI 1

- Utilidades: Marcador sensible y específico de sarcoma de Ewing/PNET. Marcador sensible y específico de tumores vasculares.
    (No completamente específico: puede teñir carcinoma de células de Merkel, tumor desmoplásico de células redondas y pequeñas, linfoma, melanoma).

- Patrón de tinción: nuclear.
           (* Puede haber tinción de membrana o citoplasmática en otras neoplasias y tejidos).

- Controles internos: endotelio, linfocitos pequeños.

Un caso nuestro de PNET/Ewing:

Referencias:
https://www.pathologyoutlines.com/topic/stainsfli1.html

SMAD 4

- Patrón de tinción en tejidos normales: NUCLEAR y citoplasmática.

- En algunos tumores la mutación del gen SMAD4 lleva a su inactivación lo que da lugar a la falta de expresión (tinción IHQ negativa). Esto ocurre en un 60% de ADENOCARCINOMAS PANCREÁTICOS (no en todos los casos) y también en un 10-20% de los ADENOCARCINOMAS COLORRECTALES.

- Utilidad:
   - Diferenciar pancreatitis crónica (SMAD +) de adenocarcinoma pancreático (SMAD -, en 60 % de los casos).
   - Sugerir origen de adenocarcinoma metastásico (con las limitaciones de sensibilidad y especificidad señaladas anteriormente).

- Controles: en las células normales adyacentes al tumor (acinos pancreáticos, fibroblastos, ...) debe haber tinción nuclear y citoplasmática.
Si usamos controles externos, como por ejemplo, amígdala:son positivos los linfocitos y las células basales del epitelio escamoso (al ir madurando se reduce la tinción, y las células superficiales son negativas); o apéndice ileocecal: en las criptas el compartimento proliferativo es +, mientras que las células epiteliales luminales son débilmente + o -.

- Referencias:
* web Nordiqc
* McCarthy AJ, Chetty R. J Clin Pathol 2018

SF 1

- SF 1= "Factor esteroidogénico", es un factor de transcripción implicado en la esteroidogénesis. Por ello lo encontraremos expresado en células productoras de hormonas esteroideas:
           - Corteza suprarrenal.
           - Ovario: células de la granulosa y la teca.
           - Testículo: células de Leydig y de Sertoli.
           - Células gonadotropas (productoras de LH y FSH) de la adenohipófisis. (Los  otros tipos de células de la adenohipófisis son negativos).

- Patrón de tinción: NUCLEAR. (La tinción citoplasmática si existe, no es positividad).

- Utilidad: Para confirmar el diagnóstico de:
            - Tumores de corteza suprarrenal.
            - Tumores de cordones sexuales-estroma de ovario y testículo (tumores de Sertoli, Leydig).
            - Adenomas hipofisarios gonadotropos.

                            - Para la subclasificación de los tumores neuroendocrinos hipofisarios, recordar el esquema de los principales factores de transcripción de la adenohipófisis:

                    * SF1+ >>> células gonadotropas (FSH, LH +)

                    * Tpit+  >>> células corticotropas (son además ACTH+)

                    * Pit-1+  >>> células acidófilas: somatotropas (GH+), lactotropas (prolactina +) o tireotropas (TSH+).

Referencias:
McDonald W. SF1. PathologyOutlines.com website. http://www.pathologyoutlines.com/topic/stainssf1.html. Accessed February 7th, 2020.

McDonald 2021. Arch Pathol Lab Med 145: 592-598.