STAT6.

* Utilidad: Marcador altamente específico y sensible de TUMOR FIBROSO SOLITARIO (TFS).
* Tinción: Nuclear.
* Concepto: Las proteínas STAT son factores de transcripción que se localizan en el citoplasma en estado latente. Cuando se fosforilan y se activan pasan al núcleo. STAT6 también se "recoloca" en el núcleo cuando se produce la fusión NAB2-STAT6, que ocurre en la mayoría de los tumores fibrosos solitarios 855-100%) independientemente de su morfología o localización. Mediante IHQ se puede detectar la expresión nuclear de STAT6.
* Sensibilidad y especificidad: Muy elevadas. Varían según el tipo de anticuerpo usado, y han mejorado con el anticuerpo monoclonal de conejo que nosotros usamos (clon YE361): 100% de sensibilidad en 82 casos de TFS (54 del grupo de Cheah, de la Cleveland clinic, y 28 de la serie de Vogels), y 100% de especificidad, también en las dos series.
(Con otro anticuerpo, policlonal, había sido algo menor la sensibilidad (98%) y la especificidad (fueron también positivos 3 de 21 liposarcomas desdiferenciados, y 1 de 10 fibrohistiocitomas benignos, y en 3 de 90 meningiomas y uno de 4 sarcomas meníngeos.) Estas positividades "indeseables" no se observaron, como hemos dicho, con el anticuerpo monoclonal que tenemos.
* Aplicaciones: Para el diagnóstico de TFS CD34 negativo, o malignos/desdiferenciados; para el diagnóstico diferencial ante otros tumores de partes blandas CD34+ (lipoma fusocelular, miofibroblastoma de tipo mamario, angiofibroma celular, dermatofibrosarcoma protuberans), en ambos casos especialmente en biopsias pequeñas o por aguja; para el diagnóstico diferencial de tumores meníngeos (y la expresión de STAT6 ha reforzado la idea de que TFS y hemangiopericitoma meníngeos se encuadran en la misma entidad).

Bibliografía:
Cheah, Pathology 2014
Doyle, Mod Pathol 2014
Vogels, Diag Pathol 2014

SOX10.

- Qué es: Factor de transcripción nuclear expresado en células de la cresta neural: crucial para la diferenciación de las células de Schwann y los melanocitos.

- Tinción: NUCLEAR.

- Expresión NORMAL: Melanocitos, células de Schwann, células mioepiteliales (de glándulas salivales, glándulas sudoríparas ecrinas y de la mama), algunas células secretoras de glándulas ecrinas, algunas células lobulillares de la mama, glía (sobre todo oligodendrocitos), tinción citoplasmática de mastocitos.

- Tumores:

- Nevus: todos los tipos: azul, neurotizado, displásico, capsular, Spitz,...

- Melanomas: incluyendo epitelioides, fusocelulares y desmoplásicos (98%), metastásicos,...

- Otros: tumor de células granulares, schwannoma, neurofibroma, tumores malignos de la vaina del nervio periférico (49%), mioepitelioma, sarcoma de células claras, algunos carcinomas ductales mama (16.5%, concretamente los triple negativos/desmoplásicos), gliomas (astrocitomas, oligodendrogliomas, glioblastomas), tumores de glándula salival y aislados sarcomas.

- NO TIÑE: Neurotekeoma celular, histiocitosis de células de Langerhans, perineurioma, ca escamoso fusocelular, fibroxantoma atípico, leiomiosarcoma (6.5%), ca de células de Merkel, fibroblastos e histiocitos de las cicatrices (que sí pueden expresar S100). En paragangliomas/feocromocitomas o tumores neuroendocrinos tiñe sólo las células sustentaculares (no las tumorales).

- UTILIDAD: en proliferaciones melanocíticas de la unión en pieles con intenso daño actínico, en melanoma desmoplásico, para evaluar ganglios centinela.

- Resumen: Marcador bastante específico, para tumores melanocíticos y de la vaina de nervio periférico. Es un marcador parecido a S-100 (de igual o mayor sensibilidad) y con las ventajas de ser nuclear y no teñir histiocitos (más específico, por tanto).

Bibliografía:

Ferringer, Arch Pathol Lab Med 2015

Tacha, Arch Pathol Lab Med 2015

GLUT1

* La positividad endotelial para GLUT1 está normalmente restringida a los endotelios con función de barrera sangre-tejido (es decir, cerebro y placenta).

* Aplicaciones de GLUT1:
1- En lesiones vasculares, sobre todo en edad pediátrica:
- Es NEGATIVO en las malformaciones vasculares, los granulomas piogénicos y el tejido de granulación.
- Los hemangiomas infantiles se pueden clasificar en:
:Los de aparición postnatal: GLUT 1 es POSITIVO en todas sus fases de desarrollo.
:Los congénitos: son todos GLUT1 NEGATIVOS, involucionen o no. Es decir, tanto los RICH (hemangioma congénito infantil rápidamente involutivo) como los NICH (hemangioma congénito infantil no involutivo) son NEGATIVOS para GLUT1.

OJO: hay expresión normal de GLUT1 en los hematíes (precisamente la función de GLUT1 tiene que ver con el transporte de glucosa en el eritrocito) y esta tinción de los glóbulos rojos sirve como control interno postivio de la técnica. El problema es que dificulta la valoración de la inmunorreactividad del endotelio.

2- Son GLUT1+ las células del perineuro. Los perineuromas son GLUT1 +, y con tinción más evidente que la que da el EMA: ya hay varios autores que sostienen que GLUT1 es el mejor marcador para el diagnóstico de perineuromas (mejor que EMA y claudina-1, que se usan también con este fin).

3- En uropatología, en el diagnóstico diferencial de los tumores renales que tienen células claras y papilas: tanto el carcinoma renal de células claras como el carcinoma papilar de células claras son GLUT1+, mientras que el carcinoma renal papilar es GLUT1-.

Bibliografía
Ferringer, Arch Pathol Lab Med 2015.
F Contreras. XII Curso de Dermatopatología 2009.
Ferringer, Arch Pathol Lab Med 2014.

Rumayor Piña, Head and Neck Pathol 2015.

Catepsina K.

Marcador poco extendido aunque su uso es "fuertemente recomendado" por la ISUP (International Society of Urological Pathology).
Es una cisteín proteasa que se expresa en osteoclastos normales. El factor de transcripción de la microftalmía (MiTF), que activa genes relacionados con la producción de melanina, se une a elementos del promotor de catepsina K.
La catepsina K se sobreexpresa en los PEComas.
Es útil en patología tumoral del riñón en dos situaciones:
1.-Porque se expresa en todas las variantes de angiomiolipoma ( y en mayor número de células que las que se tiñen para HMB-45 o Melan-A).
2.- Para ayudar al diagnóstico de los carcinomas asociados a translocación (MiTF/TFE) que también suelen ser catepsina K +. De los dos subtipos más frecuentes en esta familia:
- Los tumores con translocaciones en Xp11 (o TFE3+): virtualmente todos tienen tinción citoplasmática difusa para catepsina K.
- Los asociados con  t(6;11) (o TFEB+): son también positivos, aunque no todos.
(Nota: como se ve, tanto el angiomiolipoma epiteliode como el carcinoma asociado a translocación pueden ser positivos para marcadores melanocíticos y catepsina K: para diferenciarlos, aparte de la histología, desde el punto de vista IHQ estarían los marcadores musculares, positivos en el primero, frente a la AC IX y la racemasa que se expresan en el segundo: en algún caso o generalmente, respectivamente).

Bibliografía:
Wilkerson. Arch Pathol Lab Med 2014.
Reuter. Am J Surg Pathol 2014.

Anhidrasa Carbónica IX ( AC IX)

Es un marcador asociado directamente a la histogénesis del carcinoma renal de células claras (CRCC). Por ello la AC IX se encuentra sobreexpresada virtualmente en todos los CRCC, con un patrón de tinción membranoso, aunque la positividad puede ser focal o difusa.

(OJO: no es específica de origen renal, por ejemplo: algunos carcinomas uroteliales son AC IX+).

Para valorar la tinción hay que tener en cuenta dos cosas:

Considerar sólo la tinción de membrana, no la citoplasmática.

No se debe evaluar en zonas de la neoplasia adyacentes a áreas de necrosis, porque cualquier tumor en situación de hipoxia puede sobreexpresar AC IX.

Utilidad: Puede ayudar a diferenciar el CRCC de otros tipos histológicos, sobre todo en variantes raras (por ejemplo carcinomas sarcomatoides).

Es NEGATIVA en otros tumores epitelioides de células claras que entrarían en el diagnóstico diferencial con el CRCC, como el carcinoma cromófobo o el angiomiolipoma epitelioide. En los carcinomas de translocación (familia MiTF-TFE) puede haber positividad focal, aunque muchos son AC IX negativos. Los carcinomas papilares de células renales son negativos (tanto el tipo 1 como el 2), aunque puede haber tinción focal, como en la punta de las papilas. El carcinoma de ductos colectores es AC IX negativo.

Una aplicación especial de este marcador es en el diagnóstico del carcinoma papilar de células claras, que muestra positividad difusa, pero con un patrón de tinción peculiar: en la membrana basal y lateral siendo negativo el polo apical: tinción "en copa" (a diferencia del CRCC usual, en el que se tiñe todo el contorno de la membrana).

Bibliografía:

Wilkerson. Arch Pathol Lab Med 2014.

Reuter. Am J Surg Pathol 2014.

OCT4

Marcador nuclear, muy sensible y específico de tumores de células germinales. En los algoritmos de la ISUP se recomienda como el primer paso para tipificar estos tumores: es positivo en seminomas clásicos y carcinomas embrionarios; es negativo en tumores del saco vitelino, tumor espermatocítico y coriocarcinoma.

Es positivo en la neoplasia intratubular de células germinales.

Aparte de la tinción nuclear puede haber también positividad puntiforme en el citoplasma.

También sirve para el diagnóstico diferencial con tumores de cordones sexuales/estroma, que son negativos para OCT4.

Nistal comentó alguna vez que puede haber problemas de tinción con este marcador en testículos fijados en Bouin.

Puede haber tinción citoplasmática con OCT4 en tumores neuroendocrinos y feocromocitomas.

Las ventajas de OCT4: mejor relación señal/fondo que la PLAP (seminomas,…) y mayor sensibilidad que CD30 para el carcinoma embrionario (sobre todo después de quimioterapia, donde frecuentemente se pierde la reactividad para CD30).

En el testículo normal postpuberal es negativo en las espermatogonias. Por ello es útil como marcador  de neoplasia intratubular (al igual que D2-40) diferenciándola de gonias no neoplásicas. (SALL4 y ckit pueden marcar también  gonias normales, por lo que no son fiables para diferenciar gonias normales de neoplasia intratubular de células germinales. Algunos autores no consideran tampoco completamente seguro PLAP aunque es más positivo en las células neoplásicas que en las gonias normales).

Bibliografía:

Lin & Liu. Arch Pathol Lab Med 2014.

Wilkerson. Arch Pathol Lab Med 2014.

www.nordiqc

Siegmund. Hum Pathol 2022.

SALL4

Marcador de tumores de células germinales: se expresa en todos los tipos (seminomas, carcinomas embrionarios, tumores del saco vitelino, coriocarcinomas) y orígenes (testículo, ovario, mediastino, SNC). SALL4 es positivo también en la neoplasia intratubular de células germinales y en el tumor espermatocítico (este último es negativo para PLAP y OCT4). En teratomas se puede expresar en el epitelio escamoso y de tipo intestinal. 

Es negativo, sin embargo, en los tumores de cordones sexuales-estroma.

Sus ventajas: es un marcador nuclear y su sensibilidad, prácticamente del 100%.

Inconveniente: aunque es bastante específico, se ha descrito positividad en otros tumores: 89% carcinomas gástricos hepatoides, 58% hepatoblastomas, 88% tumores rabdoides malignos, 50% tumores de Wilms, 94% hepatocarcinomas, y casos aislados de adenocarcinomas de colon, esófago, ovario (incluyendo carcinoma de células claras), endometrio, endocérvix. Por ello es aconsejable usarlo en conjunto con otros marcadores, como OCT4, como marcadores de tumores germinales.

En el testículo normal, hay positividad débil SALL4 en las espermatogonias. Por ello NO se recomienda este marcador para el diagnóstico de neoplasia intratubular (mejores para este fin, OCT4 y D2-40). (ckit  también puede marcar gonias normales, por lo que tampoco es fiable para diferenciar gonias normales de neoplasia intratubular de células germinales, y PLAP no se considera seguro por algunos autores para ese fin).

Bibliografía:
Lin & Liu. Arch Pathol Lab Med 2014.
Wilkerson. Arch Pathol Lab Med 2014.
Kaspar. Arch Pathol Lab Med 2014.

Siegmund. Hum Pathol 2022.